Действия игры «Ведьмак 2: Убийцы королей» начинаются вскоре после событий игры «Ведьмак» и также проходят в мире книг Анджея Сапковского. Главный герой по-прежнему ведьмак Геральт из Ривии. По словам Анджея Сапковского он не принимал участия в разработке сюжета игры и даже не знал о её создании.

Сюжет, по сравнению с первой частью игры, стал более развит. Также известно, что по сюжету главный герой будет много путешествовать, а в игровом сюжете будет замешана мощная магия. Разработчики обещают высокий уровень реиграбельности и заявляют, что к середине игры возможные варианты развития сюжета могут очень отличаться один от другого.

Конец сюжета первой части заканчивался покушением на короля Фольтеста. Геральт предотвратил покушение и убил таинственного убийцу, который имел «ведьмачьи» глаза. В «The Witcher 2: Assassins of Kings» Геральту предстоит отправиться расследовать данное преступление.