США охватила эпидемия неизвестного вируса, который вызывает у заражённых им людей (именуемых Заражёнными) симптомы бешенства с последующими мутациями тела, превращая некоторых из них в ужасных монстров. За две недели эпидемия распространилась на несколько штатов, и власти пошли на крайние меры, начав массовую эвакуацию из заражённых зон. Четыре главных героя (именуемые Выжившими и имеющие иммунитет к вирусу) не успели эвакуироваться с остальными и теперь пытаются найти другой путь к спасению, пробиваясь через орды заражённых людей.

Игра состоит из десяти кампаний. Четыре из них портированы из первой части и повествуют о приключениях оригинальной четвёрки Выживших (кампании «Нет милосердию», «Жертва», «Смерть в воздухе» и «Кровавая жатва»). 6 кампаний посвящены приключениям новой четвёрки Выживших. События протекают в южной части США, игра начинается в городе Саванна и заканчивается в Новом Орлеане. Последняя, десятая кампания Cold Stream является пользовательской и сюжетно никак не связана с остальными.

Названия кампаний:

В первой миссии «Вымершего Центра» Выжившим придётся выбираться из горящего отеля.
Dead Center (рус. Вымерший Центр)
Слоган — Prices Aren’t the Only Things Getting Slashed (рус. Срезаются не только цены).
1: Hotel (рус. Отель)
2: Streets (рус. Улицы)
3: Mall (рус. Торговый центр)
4: Atrium Finale (рус. Атриум)

Действие первой кампании начинается в городе Саванна (штат Джорджия), на крыше отеля The Vannah — покинутой эвакуационной точке. Вертолёт спасателей улетает прежде, чем Выжившие успевают добраться до него, и им ничего не остаётся, как искать другой путь к спасению. Посовещавшись, они решают самостоятельно добраться до ближайшего эвакуационного пункта в торговом центре. Добравшись до него, Выжившие никого там не обнаруживают — эвакуационный персонал мёртв. Тогда они принимают решение отправиться в Новый Орлеан, где согласно стендам, которые они видели в отеле, находится действующий пункт эвакуации. В качестве транспорта Выжившие выбирают гоночную машину Джимми Гиббса Младшего (вымышленного гонщика на серийных автомобилях).
The Passing (рус. Переход)
Слоган — Nobody Survives Forever (рус. Никто не выживает вечно).
1: The Riverbank (рус. Берег реки)
2: The Underground (рус. Подземелье)
3: The Port (рус. Порт)

Действие второй кампании начинается перед вертикально поднятым мостом, из-за которого Выжившие не могут продолжить свой путь. Один из персонажей Left 4 Dead объясняет главным героям, что мост можно опустить с помощью подъёмного механизма, который находится на другой стороне моста. Пройдя по канализации, Выжившие добираются до дизельного генератора, который подаёт питание на мост, но тот оказывается пустым. Под прикрытием персонажей из Left 4 Dead они заправляют его горючим, опускают мост и продолжают свой путь на машине Джимми Гиббса Младшего.
Dark Carnival (рус. Мрачный Карнавал)
Слоган — You must be this tall… To DIE! (рус. Вы должны быть не ниже указанного роста... ЧТОБЫ УМЕРЕТЬ!)
1: Highway (рус. Автострада)
2: Fairground (рус. Базарная площадь)
3: Coaster (рус. Американские горки)
4: Barns (рус. Сараи)
5: Concert (рус. Концерт)

Действие третьей кампании начинается на шоссе, где из-за пробки, наполненной брошенными машинами, Выжившим приходится оставить свой автомобиль. Пройдя парк развлечений Whispering Oaks (рус. Шелестящие дубы), они добираются до сцены, где должна была выступать с концертом группа Midnight Riders. Включив светомузыку, запустив фейерверки и включив фонограмму их выступления, Выжившие привлекают внимание вертолёта, который их забирает.

В кампании «Болотная Лихорадка» Выжившим придётся пройти часть пути по пояс в воде.
Swamp Fever (рус. Болотная Лихорадка)
Слоган — The Only Cure is Dying (рус. Единственное лекарство — это смерть).
1: Plank Country (рус. Дощатые задворки)
2: Swamp (рус. Болото)
3: Shanty Town (рус. Трущобы)
4: Plantation (рус. Плантация)

Действие четвёртой кампании начинается в болотистой местности Луизианы. Из разговоров становится ясно, что пилот вертолёта был заражён, и Нику пришлось его застрелить. Выжившие отправляются к ближайшей плантации, где по рации связываются с паромщиком Вирджилом (англ. Virgil). Тот, определив их расположение, быстро приезжает и увозит оттуда героев.
Hard Rain (рус. Ужасный Ливень)
Слоган — Come Hell and Hight Water (рус. Грядёт ад, и наводнение).
1: Milltown (рус. Городишко при Заводе)
2: Sugar Mill (рус. Сахарный завод)
3: Mill Escape (рус. Побег с Завода)
4: Return to Town (рус. Возвращение в Город)
5: Town Escape Finale (рус. Побег из Города)

Действие пятой кампании начинается в прибрежном городе Дукател (штат Миссисипи). У лодки, на которой ехали Выжившие, закончилось горючее, и они отправляются за ним к ближайшей заправочной станции. Эта станция оказывается пустой, и Выжившие отправляются к следующей заправке «Ducatel Diesel». Когда они туда добираются, начинается сильный ливень, который приводит к потопу. Вернувшись обратно с топливом, Выжившие вызывают Вирджила и уплывают с ним на лодке.
The Parish (рус. Приход)
Слоган — This Time it All Goes South (рус. В это время все стремятся на юг).
1: Waterfront (рус. Берег)
2: The Park (рус. Парк)
3: Cemetery (рус. Кладбище)
4: Quarter (рус. Квартал)
5: Bridge (рус. Мост)

Действие шестой кампании проходит на улицах Нового Орлеана. Попрощавшись с Вирджилом, который поехал спасать других, Выжившие отправляются к пункту эвакуации, организованному военными. Пробравшись сквозь город и полуразрушенный мост Грамерси, Выжившие улетают на военном вертолёте.
Cold Stream (рус. Холодный поток)
Слоган — The fields have eyes, the trees have ears… and we have guns (рус. У полей есть глаза, у деревьев есть уши… а у нас есть оружие).
1: Alpine Creek (рус. Горный ручей)
2: South Pine Stream (рус. Южный сосновый ручей)
3: Memorial Bridge (рус. Мемориальный мост)
4: Cut-throat Creek (рус. Беспощадный ручей)

Действие кампании разворачивается в горной местности. Тренер, Ник, Эллис и Рошель идут вниз по течению реки, добираются до военного вертолёта и улетают на нём.

Разработчики поместили в игру несколько пасхальных яиц:
На первом уровне кампании «Болотная Лихорадка» можно найти подвешенный труп Громилы, его большая рука и ноги образуют греческую букву «λ» — логотип серии игр Half-Life от той же компании (Valve).
На втором уровне кампании «Мрачный Карнавал» есть тир, набрав в котором 750 очков стрельбой по мишеням можно получить сувенир — скульптуру садового гнома из Half-Life 2: Episode Two. Донеся его в руках до конца кампании, игрок и его команда получают достижение «Спасаем гнома» (англ. Guardin' gnome). Этого гнома также можно заметить на постере «Мрачного Карнавала», он прячется за ногой Эллиса.
В кампаниях «Болотная лихорадка», «Переход», «Приход» в барах можно найти старомодный пластиночный музыкальный аппарат. На нём доступно для проигрывания 5 песен (в «Переходе» — 6), одна из которых секретная. Шанс проигрывания этой песни составляет всего 5 %. Эта песня «Still Alive» из игры Portal компании Valve.
Когда в песне «Your Brains», включённой в музыкальном автомате, будет идти строчка «All we want to do is eat your brains» (рус. Всё, что мы хотим, — съесть твой мозг), на Выживших нападёт орда зомби.
В кампании «Приход» можно найти «будку», заставленную офисными принадлежностями. Их модели взяты из популярной карты «cs_office» другой игры Valve — Counter-Strike.
На загрузочных экранах кампаний «Вымерший Центр», «Мрачный Карнавал», «Ужасный Ливень» и «Приход» можно увидеть фрагменты старых плакатов из Left 4 Dead, которые спрятаны за новыми:
Вымерший Центр — слева от постера чуть ниже листовки CEDA можно заметить жёлтые буквы «AIR» из постера кампании «Смерть в воздухе»;
Мрачный Карнавал — в правом верхнем углу виден кусок неба с постера кампании «Кровавая жатва»;
Ужасный Ливень — в верхнем левом углу виден кусок постера из кампании «Похоронный звон» с фрагментом Билла;
Приход — в верхнем левом углу можно увидеть ногу Билла, предположительно это фрагмент постера карты «Последний рубеж».
В кампании «Жуткий Ливень» в убежище, где Выжившие находят канистры с топливом, на стенах можно найти надписи, оставленные Четом и Эриком. Чет Фэлизек (англ. Chet Faliszek) и Эрик Волпау (англ. Erik Wolpaw) — сценаристы Valve.
Иногда от Эллиса можно услышать фразу «Чувак, это прямо как в Team Fortress 2». Team Fortress 2 — игра от той же компании Valve.
Когда Эллис режет бензопилой Заражённых, он может произнести фразу «Die, die, my darlings, die, die, die!», что является строчкой из одноименного хита группы The Misfits.
В главном меню на заднем фоне, взятом из кампании «Мрачный Карнавал», можно заметить двух Заражённых со светящимися глазами, которые выглядывают на доли секунды. Вначале первый выглядывает из крайнего левого окошка, а затем наклоняется другой Заражённый, стоявший за правым краем того же домика.